Einfluss einer humanen Mikrobiota auf die ATF6 vermittelte Tumorgenese im Dickdarm eines neuen gnotobiotischen Mausmodells (Dr. Olivia Kober)

Veränderungen des mikrobiellen Ökosystems im Darm (Mikrobiota), Defekte in der epithelialen Barriere und eine unangemessene Immunantwort des Darm-assoziierten Immunsystems sind Startpunkte für chronische Krankheitsbilder wie Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) und Dickdarmkrebs (CRC). Epithelzellen des Darms (IEC) sind essentiell für dessen Funktionsfähigkeit und eine Beeinträchtigung dieser hochproliferativen Barriere ist mitverantwortlich für pathologische Zustände.

IEC sind stark auf eine effektive Proteinfaltungsmaschinerie angewiesen. Dies betrifft insbesondere die hochsekretorischen Becher- und Panethzellen die sich flexibel an sich verändernde Umweltbedingungen anpassen müssen. Die unfolded protein response (UPR) ist eine Signalmaschinerie, die Proteinstress in Zellorganellen, speziell im endoplasmatischen Retikulum (ER), entgegen wirkt. ATF6 (Activating transcription factor 6) ist ein membranständiger Transkriptionsfaktor des ER mit Relevanz für chronische Erkrankungen im Intestinaltrakt. Dessen Aktivierung ist die Folge einer unkontrollierten ER-UPR und führt im von uns generierten neuen Mausmodell  (nATF6IEC Maus) nach konstitutiver Expression im Darmepithel (IEC) zur adenomatösen Tumorentstehung im Colon. Die Entwicklung dieser Tumore ist abhängig von mikrobiellen Faktoren, da sowohl die Behandlung mit Antibiotika als auch die sterile Aufzucht (keimfrei) der Tiere die Tumorentstehung hemmt.

Auch in der Humansituation wird eine Veränderung der intestinalen Mikrobiota in CRC beschrieben, wobei unklar ist ob diese Veränderungen kausal mit der CRC Entwicklung verknüpft sind. Da eine deregulierte Aktivierung des ER-UPR Signalwegs in CRC Patienten beobachtet wird und wir im nATF6IEC Tiermodell eine ER-UPR mit mikrobiell-getriebener Tumorentstehung vorweisen können, ist eine Humanisierung dieser Maus ein geeignetes Modell, um eine tumorpromovierende Funktion von Patienten-assoziierter Mikrobiota funktional zu untersuchen.

Eine mikrobielle Humanisierung des nATF6IEC Mausmodells mit Stuhlproben von CRC-Patienten hat die Zielsetzung einen kausalen Beitrag der Mikrobiota bei der Tumorentstehung zu erforschen und gegebenenfalls tumortreibende Bakteriengruppen zu identifizieren.

Die Bedeutung der Mikroflora bei Colitis und Colitis-assoziiertem Darmkrebs (Alexandra Adamczyk)

Colitis ulzerosa ist eine meist schubweise verlaufende Entzündungserkrankung des Kolons, deren Ursache bis heute nicht abschließend geklärt ist. Genetische Prädisposition und Umweltfaktoren können die Barrierefunktion der Darmmukosa stören, so dass eine überschießende Entzündungsreaktion folgt. Patienten leiden nicht nur an kontinuierlich wiederkehrenden Entzündungen des Kolons, sondern haben auch auf Grund dieser Entzündungsreaktion eine hohe Prävalenz an Colitis-assoziiertem Darmkrebs zu erkranken. Durch den wachsenden Fortschritt in der Sequenzierungstechnik rückt die Rolle der mikrobiellen Zusammensetzung und der damit einhergehenden Interaktion von Bakterien mit dem gastro-intestinalen Immunsystem immer weiter in den Fokus der aktuellen Darmkrebsforschung. Es konnte bereits in verschiedenen Studien gezeigt werden, dass die bakterielle Zusammensetzung im Kolon einen entscheidenden Einfluss auf den Krankheitsverlauf hat. Mit Hilfe der Forschungsförderung der DGMIM e.V. soll im Mausmodell untersucht werden, welche Rolle das Mikrobiom bei der Pathogenese von Colitis und Colitis-assoziiertem Darmkrebs spielt. Zusätzlich soll definiert werden, welche Bedeutung die Expression definierter Migrationsmoleküle auf T-Zellen für den Krankheitsverlauf und für die Zusammensetzung der Mikroflora hat. Die in dieser Arbeit gewonnenen Daten sollen ein besseres Verständnis für die Mikrobiota-Immunzell-Interaktion bei Colitis und Colitis-assoziiertem Darmkrebs liefern.